Nasce a Brescia il 26 ottobre 1826. Compie gli studi secondari nella città natale, quindi si iscrive alla facoltà di giurisprudenza dell'università di Pavia.
Nel 1848 prende parte alle rivolte popolari anti-asburgiche, si arruola volontario e partecipa alla campagna del Trentino, ma dopo la sconfitta di Novara ed il successivo rientro delle truppe austriache in Lombardia si rifugia in Toscana. Torna tuttavia spesso a Brescia, mantenendo i contatti con i liberali lombardi e piemontesi.
Nel decennio seguente si mantiene impartendo lezioni di diritto; frattanto inizia a collaborare con articoli di economia politica a Il Crepuscolo, settimanale di scienze, lettere ed arti fondato a Milano nel 1850 da Carlo Tenca. Segue con interesse l'evoluzione economica del bresciano: compaiono nel 1857 due suoi saggi dedicati, rispettivamente, alla crisi della cultura del gelso e alla grande Esposizione generale di Brescia, rassegna dello sviluppo siderurgico e meccanico del territorio.
Nel 1859 è costretto ad espatriare in Svizzera. Si stabilisce a Lugano, ma rientra in tempo per organizzare l'insurrezione di Brescia, ed è lui a dettare il proclama ai concittadini, così come sarà ancora lui, più tardi, ad accogliere Garibaldi in città. Arruolatosi nei Cacciatori delle Alpi, resta in zona di operazioni fino all'armistizio di Villafranca. Con l'annessione della Lombardia al Piemonte è eletto deputato al Parlamento di Torino per la VII legislatura. Rimarrà parlamentare ininterrottamente fino alla XXI legislatura del Regno d'Italia.
Acquista rapidamente credito presso i democratici per le critiche puntuali rivolte alla politica economica della destra, finché, caduto il 18 marzo 1876 il Governo Minghetti e salita al potere la sinistra, Zanardelli approda al Governo. Nel primo Gabinetto Depretis occupa il Dicastero dei lavori pubblici, ma il 7 novembre 1877 si dimette rifiutando di firmare la legge sulle convenzioni ferroviarie, giacché ritiene che l'affidamento del servizio ai privati non tuteli a sufficienza l'interesse pubblico.
Torna al Governo il 24 marzo 1878, con Benedetto Cairoli. Assunto il Ministero dell'interno, si occupa del progetto di riforma elettorale, ma, pochi mesi dopo, il fallito attentato al Re commesso da Giovanni Passannante (17 novembre 1878) provoca la crisi e le successive dimissioni del Governo. Zanardelli riprende allora con successo l'attività forense e pubblica L'avvocatura.
Il 24 maggio 1881 è nominato Ministro di grazia e giustizia nel IV Gabinetto Depretis. In questa veste porta a termine la stesura del nuovo codice di commercio e fa approvare la legge di riforma del lavoro femminile e minorile. Dimessosi perché contrario alla pratica del trasformismo, il 25 novembre entra a far parte della "pentarchia", blocco di opposizione parlamentare che si propone di offrire un'alternativa costituzionale al trasformismo e si batte per allargare la libertà di parola e di riunione, non sufficientemente garantite dal Governo in carica; sono con lui Benedetto Cairoli, Giovanni Nicotera, Alfredo Baccarini e Francesco Crispi.
Nel 1887 si riavvicina a Depretis, entrando nel suo ultimo Governo.
Riassunto il suo incarico alla Giustizia - incarico che manterrà anche nei primi due Esecutivi guidati da Francesco Crispi - avvia la riforma del sistema giudiziario e fa approvare il primo codice penale dell'Italia unita, di impianto liberale, destinato a sostituire il codice sardo, che dopo l'unificazione era stato esteso a quasi tutto il territorio nazionale. Il nuovo codice, che entrerà in vigore il 1° gennaio 1890, cancella la pena di morte, e sancisce la libertà di sciopero e di riunione.
Dopo le elezioni generali del 6 novembre 1892, che vedono il successo di Giolitti, diventa Presidente della Camera. Nel luglio 1893, vedendo alcuni giornalisti della tribuna stampa fare uso di ventagli per sfuggire alla calura opprimente, Zanardelli confida loro di provare invidia; divertiti, i giornalisti rispondono donandogli un modesto ventaglio di carta sul quale appongono le loro firme. Nasce allora l'usanza del tradizionale dono del ventaglio da parte della stampa parlamentare al Presidente.
Rieletto il 6 aprile del 1897 e riconfermato nella carica, dal dicembre 1897 è nuovamente Ministro della giustizia con Di Rudinì, ma nel maggio seguente i contrasti in seno al Governo sui temi dell'ordine pubblico lo inducono alle dimissioni.
Eletto nel novembre del 1898 per la terza volta alla Presidenza della Camera, pochi mesi dopo si dimette in segno di protesta contro l'aumento delle spese militari e contro i nuovi provvedimenti restrittivi in materia di ordine pubblico. Partecipa quindi attivamente alla campagna ostruzionistica contro il Governo Pelloux, intenzionato a modificare in senso restrittivo il Regolamento della Camera onde limitare gli interventi dell'opposizione.
Il Governo Saracco, entrato in carica dopo le elezioni del giugno 1900, è costretto rapidamente alle dimissioni a seguito delle tensioni innescate dall'assassinio di Umberto I (29 luglio 1900) e da una nuova ondata di scioperi che indeboliscono la compagine governativa. Il 15 febbraio 1901 Zanardelli, ormai settantacinquenne, forma il suo Governo, che resterà in carica fino al 3 novembre 1903. Il nuovo Gabinetto, nel quale Giolitti tiene il Dicastero dell'interno, chiude un periodo di grandi tensioni politiche e sociali e segna una svolta politica in senso liberale, aprendo di fatto quella che verrà poi definita «età giolittiana».
Sotto il Governo Zanardelli il Parlamento approva una nuova e più organica normativa per la protezione del lavoro femminile e minorile. Nel quadro della politica economica vara poi due leggi che finanziano il risanamento e lo sviluppo economico di Napoli. Accanto a questi provvedimenti, che insieme alla futura legge per la Basilicata rappresentano uno dei primi esempi dell'intervento straordinario dello Stato nel Mezzogiorno, deve essere ricordato il contributo venticinquennale stanziato per la costruzione dell'acquedotto pugliese. Non altrettanto fortunati sono invece il tentativo di riforma del sistema fiscale, che prevede tra l'altro l'abolizione del dazio al consumo, o il progetto di introduzione del divorzio: entrambi i provvedimenti incontrano infatti una forte opposizione e finiscono per essere accantonati.
Nel settembre 1902 Zanardelli intraprende un viaggio in Basilicata per conoscere direttamente i problemi di una delle regioni più povere del Paese. All'origine dell'iniziativa vi è un'interpellanza del deputato socialista Ettore Ciccotti, risalente all'aprile precedente, e due interventi in Assemblea, tenuti in giugno, da parte dei parlamentari lucani Pietro Lacava e Michele Torraca.
Partito da Roma il 14 settembre, il Presidente del Consiglio rientra nella capitale il 30. Nel suo viaggio, non privo di situazioni di grande disagio, visita decine di paesi, facendo esperienza diretta dell'arretratezza del territorio e della miseria delle popolazioni. Amministratori locali e parlamentari gli consegnano suppliche e lagnanze, alle quali risponde assicurando l'interessamento dello Stato.
Il resoconto del viaggio si rivelerà fondamentale per l'approvazione, nel 1904, della legge speciale per la Basilicata.
Nel frattempo, Zanardelli ha però lasciato il potere, dimettendosi il 21 ottobre 1903, perché indebolito dalle tensioni internazionali e dalle critiche mossegli da larghi settori dell'opposizione. Ormai stanco e malato, muore a Maderno il 26 dicembre dello stesso anno.
