Nasce a Palermo il 19 maggio 1860. Si iscrive alla facoltà di giurisprudenza dell'università di Palermo nel 1877, conseguendo la laurea nel 1881.
Nel 1882 ottiene la libera docenza in diritto costituzionale nel medesimo ateneo, supera gli esami di avvocato e vince il concorso per un premio bandito dall'Istituto lombardo di scienze e lettere per uno studio sulla legge elettorale del 1882. Professore pareggiato a Palermo nel 1884, nel 1885 consegue l'incarico di professore straordinario di diritto costituzionale presso l'università di Modena e nel 1886 vince il concorso per tre cattedre universitarie a Pavia, Catania e Messina, optando per quest'ultima sede e divenendo il più giovane professore universitario italiano. Nel 1888 è chiamato ad insegnare diritto amministrativo a Palermo, dove è anche incaricato di diritto costituzionale e, dal 1889 al 1892, tiene inoltre un corso libero di istituzioni di procedura civile.
Già in questa fase, la sua produzione scientifica è ricchissima ed abbraccia tutte le tematiche del diritto costituzionale ed amministrativo. Mediante le sue opere e quelle dei suoi allievi, Orlando pone le basi della moderna giuspubblicistica italiana ed attua una rivoluzione metodologica al cui fondamento vi è l'intento di eliminare dallo studio del diritto pubblico elementi propri di altre materie, come la storia o la filosofia, al fine di renderlo una disciplina realmente scientifica.
Nel marzo 1897 Orlando è eletto per la prima volta deputato nel collegio di Partinico (Palermo). Sostiene Di Rudinì, successivamente si avvicina a Zanardelli e a Giolitti. Nel 1903 assume la cattedra di diritto pubblico interno, di nuova istituzione, all'università di Roma. Diventa Ministro dell'istruzione pubblica nel II Governo Giolitti dal 1903 al 1905; dal marzo 1907 è invece responsabile del Ministero di grazia e giustizia e culti nel III Governo Giolitti (fino al 1909). Nel novembre 1914, nel secondo Gabinetto presieduto da Antonio Salandra, è nuovamente Ministro di grazia e giustizia e culti.
Nel maggio 1915 appoggia la decisione di entrare in guerra accanto ai paesi dell'Intesa. Caduto il Governo Salandra nel giugno 1916, diviene Ministro dell'interno nel gabinetto presieduto da Paolo Boselli (1916-1917); dopo la disfatta di Caporetto, il 24 ottobre 1917, e le dimissioni di Boselli, Orlando è chiamato alla Presidenza del Consiglio (28 ottobre). In questa veste, imprime una svolta alla direzione politica della guerra, anche attraverso la sostituzione di Luigi Cadorna con Armando Diaz nella carica di capo di stato maggiore dell'esercito (8 novembre 1917).
Nel novembre 1918, al termine della "Grande guerra", Orlando, ormai noto come il "Presidente della vittoria", cerca di promuovere l'affermazione degli interessi italiani nella ricostruzione del sistema politico europeo seguita al conflitto. A partire dal gennaio 1919, egli guida la delegazione italiana alla Conferenza di pace di Parigi, insieme al Ministro degli esteri Sidney Sonnino, con il quale ha diversi contrasti. Il 23 aprile 1919, la pubblicazione di un manifesto del Presidente americano Wilson, con cui si confida che il popolo italiano chieda la pace in base ai principi basati sui diritti dei popoli, provoca l'abbandono, da parte di Orlando e degli altri delegati italiani, della Conferenza, salvo farvi ritorno, prendendo atto del fatto che i lavori proseguono anche senza la partecipazione italiana (maggio 1919).
Il 19 giugno 1919, nel corso di un dibattito parlamentare sulle modificazioni nel Gabinetto e sui problemi di politica estera e interna, la Camera dei deputati respinge a larga maggioranza la proposta del Governo di proseguire il dibattito in seduta segreta, provocando le dimissioni di Orlando.
Dopo le elezioni del novembre 1919, è eletto Presidente della Camera dei deputati. In seguito alle dimissioni del Gabinetto Nitti (15 giugno 1920) e all'incarico a Giolitti per formare un nuovo Governo, il 24 giugno Orlando rassegna le proprie dimissioni dalla carica, motivandole con l'esigenza di uniformarsi a una prassi che vuole il Presidente della Camera dimissionario in caso di crisi di governo. Le sue dimissioni non vengono però accolte, ma il 25 giugno dichiara di mantenerle e lascia la Presidenza.
Rieletto deputato nelle elezioni del maggio 1921, appoggia i Governi Bonomi e Facta e gioca un ruolo fondamentale nella complessa fase politica apertasi con la crisi del liberalismo italiano nei primi anni '20. Dopo la presa del potere da parte di Mussolini, Orlando assume in un primo momento un atteggiamento attendista: vota la fiducia al Governo (17 novembre 1922) e fa parte della Commissione incaricata di esaminare il progetto di riforma elettorale (legge Acerbo del 1923). Insieme a molti esponenti liberali è candidato alla Camera nella "lista nazionale" per le elezioni dell'aprile 1924, risultando eletto in Sicilia. Dopo il rapimento e l'omicidio di Giacomo Matteotti (giugno-agosto 1924), non aderisce all'Aventino, ma passa poi all'opposizione del fascismo.
Nell'estate del 1925 Orlando intraprende la battaglia per le elezioni comunali di Palermo, ma la sua lista raccoglie poco più di 16.000 voti, contro i 26.000 della lista fascista. Il 6 agosto firma la lettera di dimissioni da deputato, accettate nella seduta della Camera dei deputati del 18 novembre 1925.
Nel 1928 rifiuta la nomina a senatore e riprende l'insegnamento universitario.
Dopo la pubblicazione del decreto che impone ai professori universitari di prestare giuramento al "regime fascista" (ottobre 1931), chiede il collocamento a riposo, che gli viene accordato con decorrenza 1° novembre 1931.
Orlando è consultato in segreto nel luglio 1943 da Vittorio Emanuele III nel corso della preparazione della rimozione di Mussolini. Collabora al testo del proclama firmato da Badoglio, che annuncia la continuazione della guerra.
È quindi nominato Presidente della Camera dei deputati il 15 luglio 1944 con ordine del giorno del Governo presieduto da Ivanoe Bonomi, quale «ultimo Presidente vivente e non passato all'altra Assemblea legislativa », permanendo in tale carica dal 25 settembre 1944 al 25 giugno 1946.
È membro della Consulta nazionale (1945-1946), ed è eletto all'Assemblea costituente nelle liste dell'Unione democratica nazionale, presiedendo, in quanto componente più anziano, la prima seduta dell'Assemblea (25 giugno 1946). Appoggia i Governi di unità nazionale, ma si mostra diffidente nei confronti dei successivi esecutivi centristi, ritenendo che non salvaguardino con efficacia l'indipendenza e la sovranità del Paese. Si oppone quindi alla ratifica del trattato di pace, giudicato "una solenne ingiustizia" (Assemblea costituente, 30 luglio 1947).
Nel 1948 è senatore di diritto a norma della III disposizione transitoria della Costituzione. Fa parte del gruppo misto ed è componente della Commissione giustizia. Compie le sue ultime battaglie politiche, ormai novantenne, criticando, tra l'altro, la politica estera del Governo.
Il 18 luglio 1952 tiene il suo ultimo discorso al Senato, il 19 novembre discute la sua ultima causa alla Cassazione. Colpito da emorragia cerebrale, Orlando muore a Roma il 1° dicembre, all'età di 92 anni.
